8.4 Derivados De La Rapamicina

8.4     Derivados De La Rapamicina

El CCI-779, el éster derivado con mayor solubilidad en agua, fue identificado por investigadores de la farmacéutica Wyeth Ayerst como un agente no citotóxico que retrasa la proliferación tumoral. Este derivado fue sintetizado para incrementar la solubilidad de la rapamicina pudiendo de este modo ser administrado por vía intravenosa. A varias dosis no tóxicas, el CCI779 presentó actividad antitumoral tanto individualmente como en combinación con agentes citotóxicos sobre diversos modelos de cáncer humano tales como gliomas, rabdomiosarcomas, meduloblastoma, tumores de cabeza y cuello, líneas celulares de páncreas, próstata y mama (73,74). El tratamiento con CCI-779 en ratones inhibe la actividad de P70S6K y reduce la proliferación neoplásica. Como sucedía con la rapamicina, los tumores humanos deficientes en PTEN son más sensibles a la inhibición del crecimiento mediada por CCI-779 que los que expresan dicha proteína. Específicamente, los estudios in vitro realizados sobre un panel de ocho líneas celulares tumorales de mama, demostraron que seis de las ocho líneas oncogénicas fueron inhibidas por el CCI-779 con un IC50 en rango bajo de nanomolar. Sin embargo, dos de las líneas ensayadas presentaron resistencia al fármaco con una IC50 superior a 1 M. Las líneas celulares sensibles expresaban el receptor estrogénico, sobreexpresaban HER2/Neu o bien habían perdido el producto del gen oncosupresor PTEN (75). Cabe destacar en los estudios preclínicos realizados, que la administración intermitente del CCI-779 reduce significativamente sus propiedades inmunosupresoras, al tiempo que mantiene su actividad como anticancerígeno.

Recientemente se han completado los estudios clínicos de Fase I con el CCI-770 en pacientes con cáncer y los resultados de Fase II están a punto de finalizarse. En los estudios de Fase I, se ha administrado la droga una vez a la semana y diariamente durante cinco días la última semana del ensayo. Dentro del perfil de toxicidades inducidas por el fármaco se encuentran la toxicidad dermatológica (foliculitis aséptica, heridas maculares eritematosas, eczemas, piel seca, lesiones tipo herpes), mielosupresión parcial (trombocitemia parcial a dosis elevadas), mucositis, hipercolesterolemia, disminución reversible de la testosterona sérica e hipocalcemia asintomática. Empleando la pauta de administración semanal, se han descrito episodios de trastorno bipolar a dosis elevadas, incluso en aquellos pacientes carentes de una historia clínica con trastornos psiquiátricos. No se observaron infecciones oportunistas en ninguno de los pacientes tratados ni tampoco episodios de náuseas o vómitos. En general, la dosis limitante estuvo condicionada a las reacciones adversas en la piel y las mucosas (76,77). La toxicidad dérmica revertió espontáneamente durante el tratamiento no siendo necesario, en ningún caso, una reducción en la dosis o una interrupción del tratamiento. En los ensayos de fase I se observaron evidencias de actividad antitumoral en pacientes con adenocarcinoma de mama y renal en todo el rango de dosis ensayado (15-220 mg/Kg), no existiendo una relación aparente entre exposición a la droga y beneficio clínico. Esto sugiere que la inhibición de mTOR se produce a concentraciones muy por debajo de la dosis máxima limitante de la toxicidad.

En términos generales durante el ensayo de Fase 1 se observó una buena respuesta antitumoral en pacientes con cáncer de pulmón y de riñón previamente tratados con la droga. También mostraron una regresión significativa los pacientes tratados que padecían tumores neuroendocrinos. Sin embargo, los pacientes con sarcomas de tejidos blandos y sarcoma cervical o endometrial no mostraron una regresión significativa después del tratamiento (78). El análisis farmacocinético del CCI-779 administrado por vía intravenosa en un rango de dosis limitado reveló un aumento en la exposición a la droga con una dosis y vida media de eliminación de 18-30 horas. En base a estos resultados, se administraron dosis semanales de 25, 75 y 250 mg de CCI-779, que no están basadas en la definición clásica de dosis máxima tolerada para los ensayos clínicos de Fase II en pacientes con cáncer de mama y de riñón (77).

Recientemente se ha evaluado la seguridad y la eficacia en un estudio clínico de Fase II empleando tres dosis de CCI-779 en pacientes con adenocarcinoma renal avanzado previamente tratados. La droga fue bien tolerada, si bien en los pacientes pre-tratados se encontraron respuestas parciales o débiles, aunque también se observó una estabilización prolongada de la enfermedad. Estos datos apuntan al empleo del CCI-779 como agente único en estudios clínicos de Fase III para el tratamiento del carcinoma renal(79).

Actualmente se esta realizando un estudio de Fase II con pacientes con cáncer de mama avanzado (80). La mayoría de los pacientes en este ensayo han recibido quimioterapia previa con antraciclinas y taxanos. El estudio se diseñó para determinar la eficacia de dos dosis semanales mediante administración intravenosa de CCI-779 (75 y 250 mg/Kg). Los pacientes que recibieron las dosis más elevadas mostraron una toxicidad significativamente más alta, siendo necesario una reducción de la dosis de un 45% aproximadamente. A las dosis más altas se describieron casos de trastornos psiquiátricos tales como letargia y depresión. La actividad fue muy similar en los dos grupos de tratamiento con una tasa de respuesta global del 10%. En este ensayo se realizó un análisis inmunohistoquímico de las muestras extraídas de todos los pacientes demostrándose que los pacientes que respondían al CCI-779 no expresaban PTEN pero sobreexpresaban el encogen HER2/neu.

El RAD001, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, o everolimus, es otro derivado de la rapamicina de administración oral. La actividad inmunosupresora in vitro de este compuesto es aproximadamente tres veces más baja que la exhibida por la rapamicina, pero su actividad in vivo es comparable a esta última droga motivado, en buena medida, por la mejora de sus propiedades farmacocinéticas. El RAD001 inhibe la proliferación inducida por factores de crecimiento de las células musculares lisas vasculares y previene el rechazo del alotransplante en la rata (81). Se ha descrito un efecto sinérgico entre el RAD001 y la ciclosporina (82). Se ha evaluado su actividad antineoplásica en varias líneas celulares tumorales humanas in vitro y en modelos xenografts in vivo con una IC50 que va de 5 hasta 1800 nM (83). En estos modelos se ha demostrado el efecto antineoplásico y la inhibición de P70S6K con una dosis óptima de 2,5 mg/Kg/día en melanoma, cáncer de pulmón, adenocarcinoma pancreático y carcinoma de colon. Como en el derivado descrito anteriormente, el RAD001 mostró una actividad antitumoral dosis-dependiente en un modelo de adenocarcinoma de páncreas en ratas singénicas, siguiendo un patrón de administración intermitente. Esta droga posee también actividad antiangiogénica e inhibe la proliferación de las células endoteliales vasculares humanas (HUVECs). RAD001 tiene también un efecto inhibitorio del crecimiento en diversos trastornos linfoproliferativos pos-transplante asociados con el virus Epstein-bar y líneas celulares linfoblastoides tipo B (84,85). El tratamiento con RAD001 conduce a un incremento en el porcentaje de células en la fase G0/G1 del ciclo celular. A concentraciones de 10 nM se produjo un incremento del 10 al 70%, indicando un retraso en la progresión del ciclo celular en la fase G0/G1 temprana. Los modelos in vivo de xenograft han confirmado estas observaciones.

AP23573 es el último análogo desarrollado a partir de la rapamicina. Es un compuesto que contiene fósforo obtenido a partir de estudios de modelado computacional. El AP23573 es estable en solventes orgánicos, soluble en agua en un rango de pH amplio, así como también en plasma y en sangre total tanto in vivo como in vitro. Estos estudios de estabilidad conjuntamente con los estudios metabólicos realizados in vitro indican que este análogo no es una pro-droga de la rapamicina. El AP23573 presenta una potente actividad inhibitoria del crecimiento sobre diversas líneas tumorales humanas in vitro, así como en modelos de xenograft implantados en ratones inmunodeprimidos, ejerciendo este efecto tanto individualmente como en combinación con otros agentes citotóxicos. En un estudio clínico de Fase I, se administró por vía intravenosa el AP23573 durante 5 días en intervalos de 24 horas cada dos semanas. Durante el primer ciclo de tratamiento se produjo una toxicidad severa tipo 3 limitante de la dosis, consistente en una mucositis oral aguda. Se observaron otros efectos secundarios, aunque de menor intensidad, entre los que destacamos episodios menores o moderados de mucositis, diarrea, anemia, nausea, fatiga, trombocipenia, neutropenia e hiperlipidemia. Se detectó actividad antitumoral preliminar a todas las dosis ensayadas en el estudio.