3.6 Fenoxacinas

3.6         Fenoxacinas

Houghton y col. (47) han determinado que los derivados de fenoxacinas 45 y 46 (Figura 24) son inhibidores potentes y específicos de la activación de las quinasas Akt en tres líneas celulares de rhabdomyosarcoma (Rh1, Rh18 y Rh30) (47). Estos sustratos inhiben totalmente la fosforilación de Akt1 sobre el aminoácido Ser473 a una concentración de 5 µM, además de bloquear su translocación hacia el núcleo celular.

La efectividad de estos productos como inhibidores selectivos de Akt1 se observó en la inducción de apoptosis sobre las líneas tumorales en que fueron evaluados. Los productos 45 y 46 fueron puestos en contacto con las células a una concentración de 6,5 µM (Rh1) y 7,5 µM (Rh18 y Rh30) durante cuatro días. El análisis por citometría de flujo de las células mostró que para 45 y 46, el porcentaje de apoptosis fue respectivamente de 52 y 75% para Rh1, 34 y 33% para Rh18 y 43, y 89% para Rh3048.

Figura 24.- Estructura quimica de las fenoxacinas inhibidoras de la activación de Akt1.

Estudios realizados mediante modelos moleculares sugieren que el mecanismo de acción de estos sustratos puede ser la inhibición competitiva con ATP, aunque también se piensa que podrían actuar como inhibidores alostéricos. El grupo de Houghton y col. (47) han determinado también que la acción de estos derivados no afecta a la actividad de otras proteínas tales como PI3K y PDK-1, que están relacionadas con la ruta de señales de Akt, ni interfieren en la activación de Akt desde el dominio PH (47).