1. Introducción
1. Introducción
El ciclo celular representa el proceso por el cual las células se reproducen, y por tanto es un fenómeno universalmente presente en el crecimiento y desarrollo de todos los organismos vivos. Los eventos más importantes se centran en el proceso de copia del material hereditario durante la fase de síntesis (fase S), y en el reparto de los cromosomas replicados durante la mitosis. Existen mecanismos de control para regular estos procesos y corregir los posibles errores durante su ejecución. Los mecanismos moleculares se encuentran muy conservados, existiendo procesos similares desde organismos unicelulares como las levaduras pasando por los vertebrados superiores y el hombre. La precisión con la que se ejecuta este proceso ha garantizado la supervivencia de los organismos, mientras que la pérdida de esta precisión incrementa la inestabilidad genómica, un factor importante en la aparición y desarrollo del cáncer.
En el ciclo celular la aparición de los eventos queda preestablecida al seguir un programa cuya ejecución pone en marcha una secuencia temporalmente ordenada. Este hecho vital permite a su vez establecer vínculos secuenciales de forma que una parte del programa no comienza hasta no verificarse que la anterior se ha realizado satisfactoriamente. Para mejor comprensión del funcionamiento del programa de control, se puede decir que los eventos quedan vinculados a modo de pasos secuenciales encadenados de forma similar a las relaciones funcionales que se establecen entre el sustrato y el producto de una vía metabólica cualquiera. De esta forma, un fallo en la formación del "producto" correcto detiene la secuencia, por la falta del "sustrato" correspondiente al siguiente paso. Esta característica permitió determinar los procesos que son verificados en los puntos de control del ciclo celular (checkpoints).
Los puntos de control son clave para el funcionamiento armónico del ciclo de división celular. Los fallos en el funcionamiento de estos mecanismos pueden dar lugar a que las células se dividan en condiciones nada convenientes, como por ejemplo cuando se ha producido una lesión no reparada en el ADN, o la replicación de éste no ha sido completa, o cuando los cromosomas son repartidos de forma incorrecta. Todos ellos representan fenómenos irregulares que producen la inestabilidad genómica necesaria para el desarrollo de cáncer.
El conocimiento de los mecanismos moleculares que controlan la proliferación celular necesariamente llevó al descubrimiento y descripción de la maquinaria de control del ciclo celular. Este conjunto de proteínas que, operando en el núcleo, funciona como un centro de operaciones que decide en cada célula si ésta debe proliferar, o detenerse en una fase de quiescencia reversible, o bien entrar en un estado de diferenciación postmitótico. En este punto, y de forma aclaratoria, conviene recordar que muchas oncoproteínas no representan más que factores periféricos cuya función es la de actuar canalizando las señales del particular ambiente celular hacia la maquinaria de control del ciclo celular; el sistema funcional que en última instancia decide sobre el destino final de la célula.
El control preciso del ciclo celular es llevado a cabo por dos componentes fundamentales: las cdk´s ó kinasas dependientes de ciclina (cdk2, cdk4, cdk6, cdc2/cdk1) y los coenzimas esenciales para su activación: las ciclinas (ciclinas A, B, D y E). La actividad de las cdk´s consiste en fosforilar proteínas en residuos serina y treonina, claves para el funcionamiento de estas moléculas diana. La función de las ciclinas es formar complejos ciclina/cdk´s que permiten activar la unidad catalítica y orientar esta actividad hacia sustratos específicos. Durante las distintas fases del ciclo celular se produce una determinada secuencia en la aparición y activación de estos complejos ciclina/cdk, cada uno especialmente dedicado a la fosforilación de un conjunto específico de dianas moleculares. El nombre de ciclina proviene del hecho de que su formación y desaparición (degradación) tiene lugar sólo durante una parte concreta del ciclo celular. Por el contrario, las cdk´s pueden asociarse con otras ciclinas, manteniendose en niveles relativamente constantes durante todo el ciclo celular. La actividad de las cdk´s se encuentra regulada mediante: a) la abundancia de su respectiva ciclina, b) por la fosforilación por diferentes kinasas, c) por defosforilación por fosfatasas que permiten la activación de esta actividad enzimática (cdc25A, B, C), y d) por la interacción con proteínas inhibidoras de la actividad kinasa (CKI´s). Como puede suponerse, debido al papel central en las funciones de control del ciclo celular, los complejos ciclina/cdk se encuentran actualmente en el punto de mira de estrategias para el desarrollo de nuevas generaciones de anticancerígenos.
necesaria para su proliferación en ausencia de estimulación externa provienen de señales inapropiadas
activadas en la ruta hacia el núcleo a partir de una alteración en: a) la señalización desde la membrana,
b) un mediador de la vía a nivel citoplasmático, o c) factores nucleares anormalmente activos.