9.1 Tercera Generación De Inhibidores De Tipo Ii (competitivos) De La Aromatasa.
9.1 Tercera Generación De Inhibidores De Tipo Ii (competitivos) De La Aromatasa.
La tercera generación de inhibidores de aromatasa ha proporcionado agentes no esteroideos potentes y altamente selectivos. Han dado lugar a estudios clínicos extensivos y están seriamente amenazando la primacía del tamoxifen como tratamiento de primera línea.
a.
Anastrozole
Anastrozole (arimidex: ICI-D1033; 2,2'{5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1.3-phenylene} bis(2-methyl-propio-nonitrile) es un derivado del benciltrazol, potente y selectivo como inhibidor de aromatasa (Fig. 9). Los estudios realizados en mujeres demuestran una capacidad inhibidora del estradiol circulante hasta los límites de detección analíticos vigentes para estradiol plasmático. Carece de efectos sobre la síntesis de aldosterona y de cortisol. Tiene una vida media en humanos de 32,2 horas, muy superior a los agentes esteroideos. Es el primer inhibidor de aromatasa en ser aprobado por le FDA americana, basada en estudios que demostraron su falta de toxicidad y su eficacia en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático, resistente a tamoxifen, similar al acetato de megestrol, pero mejor tolerado. Posteriormente se comprobó que aumentaba la supervivencia en comparación con el acetato de megestrol, lo que le aseguró su primacía como tratamiento de segunda línea del cáncer de mama.
Anastrozole (arimidex: ICI-D1033; 2,2'{5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1.3-phenylene} bis(2-methyl-propio-nonitrile) es un derivado del benciltrazol, potente y selectivo como inhibidor de aromatasa (Fig. 9). Los estudios realizados en mujeres demuestran una capacidad inhibidora del estradiol circulante hasta los límites de detección analíticos vigentes para estradiol plasmático. Carece de efectos sobre la síntesis de aldosterona y de cortisol. Tiene una vida media en humanos de 32,2 horas, muy superior a los agentes esteroideos. Es el primer inhibidor de aromatasa en ser aprobado por le FDA americana, basada en estudios que demostraron su falta de toxicidad y su eficacia en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático, resistente a tamoxifen, similar al acetato de megestrol, pero mejor tolerado. Posteriormente se comprobó que aumentaba la supervivencia en comparación con el acetato de megestrol, lo que le aseguró su primacía como tratamiento de segunda línea del cáncer de mama.
El uso de los agentes antiaromatasa de tipo II está más introducido en el mercado que los de
tipo I, y han demostrado eficacia en el tratamiento del cáncer de mama hasta el punto de
amenazar seriamente la primacía del tamoxifen como primera línea de tratamiento del cáncer
dependiente de hormonas durante más de 25 años.
b.
Letrozole
Letrozole (Femara, 4,4'-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methylene)-bis-benzonitrile) fue el Segundo inhibidor competitivo de aromatasa en ser aprobado para su uso por la FDA Americana. Es muy específico para aromatasa, y no suprime la síntesis de cortisol o aldosterona. Es capaz de producir en rata una disminución del peso uterino equivalente a la castración, e impide el desarrollo del cáncer de mama inducido en rata por DMBA. En humanos demostró que suprime los estrógenos plasmáticos y urinarios a dosis 4 veces menores que anastrazol. Los primeros ensayos con pacientes altamente tratadas con otros productos demostraron su eficacia clínica y su falta de toxicidad. En fase II fue comparado con el tratamiento estándar de segunda línea, acetato de megestrol, doblando la duración media de la respuesta (32 vs 18 meses). En otro ensayo probó su superioridad a la combinación aminoglutetimida-hidrocortisona. En ambos casos, la toxicidad de letrozole fue significativamente menor que en los otros tratamientos.
Letrozole (Femara, 4,4'-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methylene)-bis-benzonitrile) fue el Segundo inhibidor competitivo de aromatasa en ser aprobado para su uso por la FDA Americana. Es muy específico para aromatasa, y no suprime la síntesis de cortisol o aldosterona. Es capaz de producir en rata una disminución del peso uterino equivalente a la castración, e impide el desarrollo del cáncer de mama inducido en rata por DMBA. En humanos demostró que suprime los estrógenos plasmáticos y urinarios a dosis 4 veces menores que anastrazol. Los primeros ensayos con pacientes altamente tratadas con otros productos demostraron su eficacia clínica y su falta de toxicidad. En fase II fue comparado con el tratamiento estándar de segunda línea, acetato de megestrol, doblando la duración media de la respuesta (32 vs 18 meses). En otro ensayo probó su superioridad a la combinación aminoglutetimida-hidrocortisona. En ambos casos, la toxicidad de letrozole fue significativamente menor que en los otros tratamientos.
c.
Vorozole
Vorozole (R83842; R76713; vorozole(s)-(6-[4-chlorophenyl) (1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazole) es un inhibidor competitivo potente y específico de la aromatasa. Es unas 500 veces más potente que la aminoglutetimida, con una Ki de 0,8 nmol/L. En ensayos de fase II fue comparado con acetato de megestrol, en tratamientos de segunda línea para pacientes de cáncer de mama resistentes al tamoxifen, demostrando ser superior y con menores efectos secundarios. Ha sido retirado del mercado a pesar de esos interesantes resultados.
Vorozole (R83842; R76713; vorozole(s)-(6-[4-chlorophenyl) (1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazole) es un inhibidor competitivo potente y específico de la aromatasa. Es unas 500 veces más potente que la aminoglutetimida, con una Ki de 0,8 nmol/L. En ensayos de fase II fue comparado con acetato de megestrol, en tratamientos de segunda línea para pacientes de cáncer de mama resistentes al tamoxifen, demostrando ser superior y con menores efectos secundarios. Ha sido retirado del mercado a pesar de esos interesantes resultados.
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