6. Desarrollo Histórico De Los Agentes Anti-aromatasa (aaa)
6. Desarrollo Histórico De Los Agentes Anti-aromatasa (aaa)
Históricamente fue la aminoglutetimida el primer agente antiaromatasa en ser desarrollado (Fig. 6). Es un derivado del agente sedativo glutetimida, y fue introducido en la clínica como anticonvulsivante. Más tarde fue reconocido como inhibidor del citocromo P450 que media las hidroxilaciones de esteroides dependientes de nitrógeno, particularmente las que median la rotura de la cadena lateral del colesterol, por lo que se suponía que suprimía enteramente la síntesis de esteroides desde su primer paso.
El primer uso de la aminoglutetimida en cáncer de mama se basaba en la posibilidad de crear una adrenalectomía química basada en la posibilidad de inhibir enteramente la síntesis de hormonas suprarrenales, incluidos los andrógenos, por bloqueo de la rotura de la cadena lateral del colesterol. Más tarde, al observar que, contrariamente a lo esperado, la concentración plasmática de androstendiona no disminuía con el tratamiento, se investigó y probó que la aminoglutetimida lo que hace más eficazmente "in vivo" es inhibir la aromatasa. No obstante, la aminoglutetimida es un inhibidor bastante inespecífico de la aromatasa, pues afecta a la actividad de otras muchas hidroxilaciones en la transformación de colesterol en hormonas activas.
Los tratamientos de pacientes de cáncer de mama con aminoglutetimida normalmente fueron acompañados de un glucocorticoide. El objetivo era crear una realimentación negativa de la secreción de ACTH hipofisaria, responsable del funcionamiento de la glándula suprarrenal, y, por tanto, de la síntesis de andrógenos, que se incrementaría si se suprimía enteramente la síntesis de esteroides suprarrenales. Los resultados mostraron que las combinaciones de aminoglutetimida y glucocorticoides eran tan eficientes como cualquiera de los restantes tratamientos hormonales disponibles: análogos LH-RH y Tamoxifen. Además existía la posibilidad de que pacientes resistentes a Tamoxifen respondieran a la aminoglutetimida, pues la resistencia cruzada es incompleta. Los efectos secundarios, no obstante, fueron importantes: fiebre, letargo y enrojecimiento de la piel, entre otros.
La aminoglutetimida es un derivado del agente sedativo glutetimida, que inicialmente se
pensó que inhibía la síntesis de todas las hormonas esteroideas bloqueando el primer paso:
la rotura de la cadena lateral del colesterol. Más tarde se comprobó que era inhibidor de
la aromatasa, bastante inespecífico. Se usó en clínica en combinación con un glucocorticoide,
con resultados comparables al Tamoxifen, pero con efectos secundarios importantes