3. Biología De La Aromatasa
3. Biología De La Aromatasa
La aromatasa consiste en un complejo enzimático que contiene el citocromo P450 CYP19AROM, proteína que contiene un grupo hemo y cataliza reacciones de oxidación de esteroides, y la flavoproteína NADPH citocromo P450 reductasa.
El gen que codifica por la CYP19AROM tiene más de 70 kb, y es el más largo de la familia de los P450 que participan en la esteroidogénesis (localización: 15q21.2). El gen está constituido por 10 exones separados por intrones de longitud variable, que dan lugar a un cDNA de 3,4 kb y codifican una proteína de 503 aa (pm 55 kDa).
La expresión de aromatasa en muy potente las células de la granulosa del ovario, y en la placenta. También se expresa con menor intensidad en muchos otros tejidos: hipotálamo, hígado, músculo, tejido adiposo subcutáneo, mama y tejido canceroso mamario. Después de la menopausia, la grasa subcutánea es responsable de la síntesis de la mayor parte del estrógeno circulante, con una correlación clara entre estradiol plasmático e índice de masa corporal.
El control de la expresión de CYP19AROM es complejo, participando en él citoquinas, AMPcíclico, gonadotropinas, glucocorticoides y factores de crecimiento. Por el contrario, la flavoproteína -que participa en muchos otros complejos enzimáticos P450- es mucho menos afectada por esos factores.
Al menos cuatro promotores distintos se han identificado para la aromatasa, dando lugar a diferentes regulaciones tisulares de su expresión. Desde el punto de vista de la importancia oncológica de la aromatasa, cabe destacar que en tejido mamario su expresión se realiza a expensas de un único promotor, el 1.4. Esto abre la posibilidad de realizar un control específico la producción local de estrógenos, evitando los efectos generales de la supresión estrogénica al organismo.
La aromatasa cataliza tres hidroxilaciones separadas, que conducen a la conversión de androstenediona a estrona. Las dos primeras dan lugar a lugar a la formación de las estructuras 19-hidroxi y 19-aldehído, y consumen 2 NADPH.H, con desprendimiento de dos moléculas de agua. La tercera, todavía controvertida, cataliza la pérdida del metilo 19, con desprendimiento de ácido fórmico, y aromatiza el anillo A, consumiendo NADH+H (Animación 2.7 del Tema 2; Figura 4).
El enzima clave en la smtesis de estradiol es la aromatasa, que en realidad cataliza tres
hidroxilaciones para convertir la testosterona en estradiol (o la androstenediona en estrona):
dos reacciones de hidroxilación del C19, que consume NADPH.H, para dar la forma hidroxilada y
aldehídica, respectivamente, y la aromatización propiamente dicha, que consuma NADH.H
y aromatiza el anillo A, con desprendimiento de ácido fórmico. La última reacción, consistente
en la reducción del grupo cetónico en posición 3 ocurre en ausencia de la 3-beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa, que cataliza esta reacción en la smtesis otros esteroides.