4.2 Estructura Génica
Los papilomavirus pertenecen al género A de la familia de los Papovaviridae (Figura 8). Debido a que las proteínas de la cápside viral son antigénicamente muy similares entre sí, los papilomavirus no se clasifican por serotipos sino que atendiendo a las características de su ADN se clasifican según genotipos. Contienen una doble hebra de ADN de 7800 a 7900 pares de bases, el virión mide 45-55 nm y tiene una cápside icosaédrica compuesta por 72 capsomeros. Es un microorganismo con un genoma de tamaño limitado que no codifica enzimas limitantes de la replicación viral y por tanto depende de la maquinaria genética de la célula huésped y de su replicación para reproducirse. Tiene preferencia por el epitelio inmaduro del cérvix (células metaplásicas y células del estrato basal o de reserva) el cual posee actividad mitótica, y éste se presenta con mayor frecuencia en mujeres jóvenes, en la zona de transformación cervical y una vez infectadas, con su proliferación favorecen la progresión e infección del virus. El genoma viral esta organizado en tres regiones principales: dos regiones codificadoras de proteínas (regiones precoz y tardía) y una región no codificante pero sí reguladora (upstream regulatory region, URR).
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La URR es un segmento de ADN de aproximadamente 400 pares de bases adyacente al origen de la replicación viral y no codifica proteínas virales. En su lugar contiene secuencias a las que se unen factores de transcripción tanto de tipo positivo como negativo. Entre ellos se incluye la proteína activadora 1 (AP 1), el factor 1 de transcripción específico de queratinocitos (KRF 1), un factor nuclear (NF-I/CTF), así como factores transcripcionales codificados por la región precoz. La región URR controla la transcripción y con ello la síntesis de proteínas de las regiones precoz y tardía. Debido a su capacidad de unir gran número de factores específicos de transcripción, juega un papel crítico determinando las posibilidades de infección y genotipos para un determinado huésped.
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La Región Precoz (early region: E) le sigue a la región URR y contiene seis regiones codificantes (E1, E2, E4, E5, E6, E7) de las cuales la E6 y E7 generan
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Figura 8
proteínas con alto poder oncogénico que se traduce en poder transformante y de inmortalización celular. El resto de segmentos sintetizan proteínas propias de la estructura y función del virus. E1 codifica dos proteínas requeridas para la replicación extracromosómica del ADN viral y para completar su ciclo vital. Algunos de los "cebadores de consenso" ("consensus primers") amplifican esta región como es el CpI-CpIIG. En E2 se codifican dos proteínas que en cooperación con las de E1 son necesarias para la replicación extracromosómica. La proteína que contiene toda su secuencia (full-length) actúa uniéndose a secuencias específicas de la región URR actuando como factor activador de la transcripción de la región precoz mientras que la proteína E2 de menor tamaño inhibe la transcripción de dicha región. La proteína E4 parece ser importante para la maduración y replicación viral; la proteína E4 del HPV 16 en queratinocitos humanos produce un colapso y acumulamiento de las queratinas citoplasmáticas que podría ser la causa del característico halo perinuclear de los "koilocitos", células características en los cortes histológicos y extendidos citológicos de la infección viral. Del resto de componentes de la región precoz se conocen menos detalles: de la proteína de E5 se sabe que interacciona con receptores de membrana del tipo de EGF y PDGF, y de esta manera podría estimular la proliferación de las células infectadas por el HPV
La Región Tardía (late región: L) contiene dos regiones codificantes L1 y L2 y generan proteínas que forman parte de la cápside viral. L1 codifica la más importante de las proteínas que es una forma muy extendida entre los distintos virus específicos de especie. Tienen la capacidad de generar anticuerpos que pueden ser detectados en pacientes infectadas. De la región L2 se codifican proteínas de menor tamaño y mayor variabilidad interespecies de la cápside viral. La transcripción de L1 y L2 está regulada por factores reguladores de transcripción que se producen únicamente en aquellas células epiteliales más diferenciadas de la capa superficial del cérvix; esto explica porqué la producción de viriones y el efecto citopático es más pronunciado en las lesiones histológicamente de más bajo grado. Muchos de los "cebadores de consenso" ("consensus primers") que detectan un amplio grupo de genotipos de HPV, amplifican la región L1 como son Oli-1b/Oli-2i, My09/My11, Gp5/Gp6, Gp5+/Gp6+ o como el "cocktel" recientemente descrito SPF1/SPF2.
