9. Perspectivas

9.    Perspectivas

En esta pequeña revisión hemos descrito las rutas de señalización moduladas por la proteína mTOR que son susceptibles de afectar a la respuesta celular tras la exposición a la rapamicina. La caracterización de las rutas de señalización de mTOR en las células tumorales permitirá predecir la respuesta antiproliferativa de la rapamicina en los pacientes afectados de cáncer. Por ejemplo, los afectados de neoplasias por mutación, eliminación a hipermetilación del oncogén PTEN tendrán la proteína Akt fosforilada, induciendo la proliferación y el crecimiento de las células tumorales afectadas, situación que es susceptible de ser bloqueada por los análogos de la rapamicina. Los derivados de la rapamicina que se encuentran actualmente en ensayo clínico (CCI-779, RAD0001, AP23576) presentan un bajo perfil de toxicidad. No obstante, los efectos negativos sobre el tejido cutáneo y la mucositis inducida por el tratamiento constituyen dos factores limitantes de las dosis administradas. Ocasionalmente, se ha observado una clara actividad antitumoral que no guarda relación de proporcionalidad con la dosis administrada, fenómeno que está en consonancia con las respuestas parciales obtenidas a largo plazo y con la estabilización del tumor. Se podría emplear el seguimiento de los marcadores moleculares para monitorizar el efecto biológico de los derivados de la rapamicina así como para ajustar la dosis óptima biológicamente activa en los pacientes. En base a los datos derivados de los estudios preclínicos se ha propuesto a las proteínas P70S6K, ciclina D1 y caspasa 3 como posibles marcadores moleculares a tener en consideración en los ensayos clínicos. Las estrategias orientadas a la caracterización de los tumores que expresan Bcl-2, un marcador molecular asociado a la resistencia a la rapamicina, pueden ser de mucha utilidad en la selección de los pacientes en los cuales es poco probable que sea efectivo el tratamiento con los derivados de la rapamicina. Existen diversos ensayos clínicos en marcha donde se realizan estudios de combinación con terapia hormonal, quimioterapia y terapias dirigidas. Los futuros avances en el tratamiento del cáncer se derivarán de la implantación de estrategias terapéuticas donde se inhiban simultáneamente varias rutas de señalización, previniendo así la generación de posibles resistencias motivadas por redundancias moleculares y el "crosstalk" intracelular.