3.7 5-aril-6-cloro-1h-indazol-4,7-dionas
3.7 5-aril-6-cloro-1h-indazol-4,7-dionas
Los sustratos derivados de 1H-indazol-4,7-dionas fueron identificados como inhibidores de Akt1 por Ryu y colaboradores luego de la evaluación de una quimioteca de aproximadamente 25.000 productos (48). Basados en este antecedente, sintetizaron una serie de derivados con la finalidad de estudiar la inhibición “in vitro” de Akt1, así como la toxicidad sobre tres clases de líneas tumorales humanas.
Las estructuras químicas 47-50 (Figura 25), corresponden a la de los sustratos de la serie que mostraron las mejores actividades inhibitorias de Akt1 y de toxicidad frente a las líneas tumorales KATOIII (adenocarcinoma gástrico), HepG2 (hepatocarcinoma) y PC-3 (carcinoma de próstata). En su estructura se ha fijado la unidad de 6-cloro-1H-indazol-4,7-diona, y se han variado las posiciones y la naturaleza de los sustitutos sobre el anillo aromático en 5.
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Figura 25.- Derivados 1H-indazol-4,7-diónicos inhibidores del centro activo de Akt1.
El producto 47 mostró la mejor actividad inhibitoria de Akt1 (IC50 = 4,9 µM) y buena toxicidad celular para las líneas KATOIII (9,7 µM) y HepG2 (11,2 µM) en las que fue ensayado. Sin embargo, el producto 49 mostró la mejor toxicidad hacia estas líneas tumorales (KATOIII 3,9 µM) y HepG2 (8,9 µM). El derivado azufrado 48, a pesar de la buena actividad mostrada en la inhibición de Akt1, no tuvo una buena toxicidad celular.
El ensayo de los productos 49 y 50 sobre un modelo xenograft de cáncer de próstata (línea PC-3), determinó que su actividad inhibitoria de Akt1, y por consiguiente su actividad como tóxico celular, se extiende a los sistemas “in vivo”. El tratamiento de ratas portadoras del tumor con el producto 50 (5 mg/Kg día), por un período de 16 días, mostró que éste posee una importante actividad antitumoral, observándose un 27% de inhibición del crecimiento de la neoplasia comparado con el crecimiento del tumor control (49).
Los derivados de 1H-indazol-4,7-dionas constituyen una nueva clase de inhibidores de Akt1, cuyo mecanismo de acción es la inhibición dual de la fosforilación sobre el aminoácido Ser473 y de la actividad quinasa de Akt1. Es posible que la actividad de esta clase de compuestos se extienda también a las quinasas PDK.