7. Conclusiones

El EGFR es un receptor de factor de crecimiento de membrana que juega un papel clave en el desarrollo de cáncer. El factor de crecimiento epidérmico activado por receptor controla la proliferación de célula, la apoptosis, la angiogénesis y la proliferación de metástasis en la mayoría de cánceres epiteliales humanos. La evidencia de que el receptor de factor de crecimiento es una diana molecular en el cáncer ha supuesto un notable avance en la terapia de cáncer. Las estrategias más prometedoras en el desarrollo clínico incluyen a los anticuerpos monoclonales que bloquean la unión de ligando y las pequeñas moléculas inhibidoras de la actividad tirosina quinasa que previenen la autofosforilación del receptor de factor de crecimiento epidérmico y consecuentemente la propagación de la señal intracelular.

Entre los receptores de factores de crecimiento mejor caracterizados en neoplasias epiteliales figuran los receptores de la familia ErbB. Esta familia está compuesta de cuatro receptores: el receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB-1 o HER1), HER2 (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) y HER4 (ErbB-4). Los receptores EGFR y HER2 se han revelado como dianas terapéuticas válidas para el tratamiento del cánceres tales como los de mama, pulmón o cabeza y cuello

La identificación de EGFR como un oncogén ha dado lugar al desarrollo de un arsenal de agentes antitumorales tales como Gefitinib y erlotinib para el cáncer de pulmón y el cetuximab para el cáncer de colon. Hay dos grandes grupos de antitumorales frente a EGFR: Anticuerpos monoclonales y pequeñas moléculas inhibidoras de tirosina quinasas.

Los anticuerpos monoclonales bloquean el dominio de unión extracelular impidiendo la activación por ligando de la actividad tirosina quinasa. Otros anticuerpos monoclonales en desarrollo clínico son: zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab.

Las pequeñas moléculas inhibidoras de tirosina quinasa actúan en la región citoplasmática del receptor bloqueando la actividad tirosina quinasa. Sin esta actividad el EGFR es incapaz de activarse, lo cual es condición necesaria para la amplificación de la señal. Al cortar la cascada de señales en las células se para la vía para el crecimiento, la proliferación del tumor y la migración celular. Gefitinib, erlotinib y lapatinib son ejemplos de esta serie de compuestos.

Se están investigando otras vías de abordaje farmacológico, que si bien aún no se encuentran plenamente desarrollados, suponen una vía muy interesante para el desarrollo de nuevos fármacos, estas otras aproximaciones incluyen proteínas recombinantes, TGF o EGF conjugadas con toxinas (toxina de Pseudomonas aeruginosa), EGF conjugado con genisteina (un TKI natural de amplio espectro), vacunas contra EGFR y oligonucleótidos antisentido frente al mARN del EGFR.

La importancia pronóstica de la expresión del EGFR en el cáncer y, lo que es más importante su capacidad de predecir la respuesta a terapias anti-EGFR, está siendo objeto de una investigación profunda. Los niveles aumentados de ligandos del receptor, coexpresión de mutantes EGFR, y la interferencia con HER2 u otros receptores, son los mecanismos que pueden mejorar las señales derivadas de EGFR y potencialmente pueden cambiar la respuesta a inhibidores EGFR. Estos factores seguramente modificarán el valor pronóstico de los futuros tratamientos basados en análisis del EGFR. Los métodos actuales que miden niveles de EGFR en tumores no son cuantitativos y no pueden ser usados como indicativo de respuesta al tratamiento o de valor pronóstico del paciente. Así, hasta que no dispongamos de los ensayos que puedan predecir la respuesta a terapias anti-EGFR, no hay ninguna razón convincente para excluir a pacientes con niveles de EGFR bajos o negativos con inhibidores EGFR.

Estudios preclínicos han establecido una base suficiente para realizar estudios clínicos que evalúen la eficacia de tratamiento del mAb C225 en combinación con quimioterapia convencional o con radioterapia. Una nueva línea de trabajo incide en la necesidad de de seleccionar racionalmente los pacientes para un tipo u otro de inhibidor de EGFR supone en el futuro desafío para la terapia antitumoral.

Para los pacientes en los cuales la señal de EGFR representa un factor crucial para la progresión de tumor, las estrategias de inhibición probablemente se revelarán de un valor crucial, sin embargo, para aquellos en los cuales la señalización de EGFR representa solamente uno de las vías anormalmente estimuladas parece improbable que las estrategias de inhibición de EGFR representen un beneficio terapéutico a considerar.

Los últimos diseños de estudios clínicos están examinando la capacidad de antitumorales con capacidad de actuar sobre múltiples dianas moleculares para lograr la regresión del tumor. Se están llevando a cabo estudios que determinen la secuencia de acción de inhibidores de EGFR, citotoxicos y radioterapia combinados, conjuntamente se trata de En paralelo, se mejorará la capacidad de seleccionar a los pacientes con tumores cuyo perfil molecular responda mejor a las estrategias inhibitorias específicas de EGFR.