3. Egfr Ligandos Y Estructura

3.    Egfr Ligandos Y Estructura

Se han identificado 10 ligandos para los distintos ErbB, que son los siguientes: (9)

EGF (Factor de Crecimiento Epidérmico), amfiregulina (AR) y TGFα se unen preferentemente a EGFR, mientras betacelulina (BTC), HB-EGF (EGF ligado a heparina) y EPR (epiregulina) que se une tanto a EGFR como ERBB4. Neuregulinas (NRG) 1 y 2 se unen preferentemente a ERBB3 y ERBB4, mientras neuregulina 3 y 4 se unen a ERBB4. Sobre la unión de ligando, los receptores homodimerizan o heterodimerizan (combinaciones posibles como dobles flechas) y dan lugar a fosforilación de tirosina por la trans fosforilación que usa el dominio tirosina-quinasa del lado citoplasmático. En el lado derecho se ve un homodímero EGFR mostrando los dominios fosforilados de tirosina en rojo (no se muestran todos los residuos fosforilados). El receptor homodimerizado o heterodimerizado activa la cascada de señales que incluyen STAT, fosfolipasa C, PI3-quinasa, Ras, ERK y también Src-quinasa.(Fig. 2). Esto da lugar a oncogénesis, haciendo a las células que proliferen, invadan, induzcan resistencia a apoptosis, inicien la angiogénesis y desarrollen metástasis.

En cuanto a la estructura, como puede observarse en la figura 3, pueden existir diferencias sustanciales en la longitud y composición del dominio extracelular de estos ligandos, pero básicamente se componen de un sitio de unión a EGF (que puede encontrarse una o varias veces repetido), y otra serie de subunidades que pueden estar presentes o ausentes, dependiendo de la subfamilia de ligando que se trate.

Figura 3: Diferencias estructurales del dominio extracelular.

Existen otros ligandos, como puede ser la neuregulina, una nueva familia de factores de crecimiento epidérmico que, como puede observarse, también presentan una gran diversidad de formas en su dominio extracelular, con la capacidad de oligomerizar con formas truncadas de estos receptores.

Los receptores ErbB están constituidos por un dominio extracelular que constituye el sitio de unión al ligando en el cual se encuentra el grupo amino terminal, una región transmembrana que une con el dominio intracelular que posee la actividad catalítica y los sitios de unión a sustratos grupo carboxílico terminal (Fig 4).

En ausencia de ligandos los receptores ErbB residen en la membrana de la célula de forma inactiva, distribuidos uniformemente por su superficie, en caveolas o colmenas en membrana es necesaria la dimerización o la oligomerización del receptor para que presente actividad quinasa, desencadenando cascadas de señalización intracelular a través de la vía Ras-Raf-MEK-ERK, o través de la ruta de PI3K-Akt (11), ambas promoviendo proliferación, angiogénesis, supervivencia, motilidad, resistencia a drogas o metástasis (Fig 5).

La dimerización se consigue por la interacción del dominio S1 de la región extracelular con un ligando produciendo complejo 2:2 Ligando:Receptor (12).

Para que un receptor tirosina-quinasa se active es necesario que se oligomerice (Fig 6). Este proceso puede ocurrir por varios supuestos, entre ellos por:

En condiciones normales estos receptores tienen muy pocas probabilidades de encontrarse en la superficie celular de forma aleatoria. En cualquier caso, cuando se encuentran en la superficie celular por azar tienen la capacidad de transfosforilarse, actividad que se ve rápidamente inhibida por la actividad fosfatasa basal de la célula.

Cuando entra en escena el ligando, el encuentro entre estos receptores se vuelve mucho más estable, de manera que la transfosforilación se da con mayor frecuencia entre ellos asa (Fig. 7).

Figura 4: Estructura esquemática del Monómero de EGFR, posee un dominio extracelular que formado por dos subdominios de unión a ligandos (L1 y L2) y dos dominios ricos en cisteina (S1 y S2), del que S1 permite a EGFR dimerización con un segundo receptor ErbB. SH1 es la región con actividad tirosina-quinasa y reside en el citoplasma celular, posee seis residuos tirosina disponibles para transfosforilacion. El dominio transmembranal y el dominio juxtamembranal (JM) son necesarios para el anclaje a la membrana. (10)