4. Andrógenos Circulantes Y Cáncer De Mama: Datos Epidemiológicos
4. Andrógenos Circulantes Y Cáncer De Mama: Datos Epidemiológicos
Es un hecho demostrado que el tratamiento a largo plazo con estrógenos incrementa la incidencia de cáncer de mama tanto en varones como en hembras, principalmente debido a la estimulación de la proliferación epitelial, aunque también se han propuesto otros efectos carcinogénicos para los metabolitos del estadiol. Esta aceptado que el principal factor de riesgo para el cáncer de mama es la dosis acumulativa de estadiol a la que el epitelio mamario está expuesto durante la vida. No obstante ha sido difícil correlacionar en los estudios epidemiológicos los niveles séricos de estadiol con el riesgo de padecer cáncer de mama, si bien como ya dijimos, esto puede ser debido los problemas de medición comentados anteriormente.
Los intentos de correlacionar los niveles de precursores adrenales de los esteroides sexuales con la incidencia de cáncer de mama han sido relativamente más exitosos, existiendo al parecer una menor incidencia de dicho cáncer en las mujeres premenopáusicas con mayores niveles de andrógenos andrenales. Esto refleja probablemente el importante papel de la ruta intracrina ya comentada. En la mujer postmenopáusica, sin embargo, varios estudios indican que son las mujeres con cáncer de mama las que poseen mayores niveles de andrógenos adrenales. Una posible explicación a estos efectos opuestos de los andrógenos en la mujer pre- y postmenopáusica se centra en el andrógeno adrenal androstenediol, ya que este se comporta como un agonista débil del RE (motivo por el que también es denominado hermafrodol). Este andrógeno en la mujer premenopáusica (con elevados niveles de estrógenos) podría tener efectos anti-estrogénicos, mientras que en la mujer postmenopáusica el efecto agonista podría ser el predominante. Existen, no obstante, otras posibles explicaciones. Por ejemplo, se ha demostrado que la DHEA suprime el desarrollo del cáncer de mama experimentalmente inducido en ratas, aparentemente a través de efectos mediados por el RA. Es posible que en la mujer premenopáusica, el entorno rico en estrógenos promueva la conversión androgénica y la expresión del RA en el tejido mamario, mientras que en la postmenopáusica, el microambiente deficiente en estrógenos desfavorezca la situación anterior, predominando el efecto netamente estrogénico.
En los últimos años gran número de estudios epidemiológicos han examinado la correlación entre los niveles de andrógenos circulantes y el riesgo de padecer cáncer de mama. La mayor limitación de estos estudios de nuevo radica en el método de medición de los andrógenos que ya hemos comentado: falta de sensibilidad, mediciones puntuales que no reflejan los cambios de secreción de hormonas que existen durante el día, la no detección de la fracción de hormona unida a la SHBG, y sobre todo la no detección de los andrógenos producidos de forma intracrina en los tejidos diana. A pesar de ello se han publicado numerosos resultados, pero las conclusiones de los mismos son muy heterogéneas y a menudo contradictorias. De una lado, estudios como los de Secreto y colaboradores indican una mayor incidencia de cáncer de mama en mujeres pre- y postmenopáusicas con niveles elevados de andrógenos. En otros estudios, como el de Lee y colaboradores, se apunta justo lo contrario: la incidencia de cáncer de mama es mayor en las mujeres premenopáusicas con niveles de andrógenos disminuidos. También, dentro del abanico de resultados, existen varios trabajos en los que no se establece ninguna asociación entre el nivel de andrógenos y la aparición de este tipo de cáncer.
Todas estas discrepancias indican que es muy difícil separar los efectos potenciales directamente atribuibles a la testosterona circulante de su potencial para ser aromatizados a E. Además es evidente que una medición puntual del nivel sérico de hormona es poco probable que refleje la exposición real de esa mujer a largo plazo o su riesgo específico de padecer cáncer de mama. De hecho no parece haber ninguna explicación biológicamente plausible por el que los andrógenos, actuando como andrógenos pudieran promover el cáncer de mama, dado que prácticamente todos los datos clínicos sugieren justo lo contrario. Si los niveles elevados de andrógenos contribuyeran directamente a la aparición de cáncer de mama, las mujeres con signos evidentes de hiperandrogenismo (como por ejemplo los casos de pacientes con síndrome de ovario poliquístico o con hiperplasia de adrenales congénita (CAH)) experimentarían tasas mayores de cáncer de mama, cosa que no sucede. Además hay que destacar que los niveles de andrógenos en los hombres están elevados de forma crónica, pero la incidencia de cáncer de mama es de menos del 1% con respecto a las mujeres, mientras que su exposición a estrógenos durante su periodo vital es equiparable al del sexo femenino. De hecho, la disminución de niveles de andrógenos en los hombres (como por ejemplo ocurre en el síndrome de Kleinerfelter y otros síndromes hipogonadales) existe un incremento del riesgo de padecer cáncer de mama. Los estudios epidemiológicos realizados en hombres con cáncer de mama, demuestran que aquellos pacientes con niveles más bajos de eliminación urinaria de androsterona y menores niveles de testosterona sérica libre, son los que experimentan un desarrollo más precoz de la enfermedad, con un mayor índice de reincidencia, y una peor respuesta a la terapia endocrina.