3. El Receptor De Andrógenos
3. El Receptor De Andrógenos
Como es bien sabido los andrógenos ejercen sus acciones tras unirse al RA intracelular, que es miembro de la superfamilia de receptores nucleares para hormonas esteroides. Como todos los miembros de esta superfamilia, el receptor contiene un dominio de unión al ADN, el dominio de unión a la hormona, y los dominios de activación. La expresión del RA en el tejido mamario, tanto normal como canceroso, es abundante. Dicho receptor se encuentra co-localizado con el RE y también con el de progesterona (RP) en las células epiteliales mamarias, no encontrándose en el estroma mamario o en el mioepitelio. Esta co-localización de los receptores sugiere que los efectos de ambos tipos de hormonas están integrados a este nivel.
La unión de los andrógenos al RA desencadenan una cascada de señalización que incluye la fosforilación del receptor y su cambio conformacional, lo que disocia el complejo que forma con proteínas citoplasmáticas, migrando hacia el núcleo. El RA activado por ligando regula la expresión génica uniéndose a los elementos de respuesta androgénica (ERA) presentes en la región promotora o amplificadora de los genes. Como ocurre con otros muchos receptores, el RA lleva a cabo la regulación transcripcional en concierto con otras proteínas nucleares que sirven de coactivadores o correpresores de la misma. Es muy interesante destacar que el producto del gen de susceptibilidad al cáncer de mama 1 (BRCA1) se une al RA potenciando sus efectos mediados por andrógenos. Esto indica que las mutaciones de este oncogen podrían interferir o anular los efectos de los andrógenos (pacientes con elevado riesgo de padecer cáncer de mama y ovario).
El gen que codifica para el RA tiene una repetición de la secuencia CAG (que codifica para el aminoácido glutamina) en el exón 1 que es altamente polimórfica. Los receptores que poseen secuencias más largas de poliglutamina están asociados con una disminución de la potencia del RA in vitro. La significación de este hecho in vivo en relación con el riesgo de padecer cáncer de mama es incierta. Sin embargo, en un estudio realizado sobre 304 pacientes portadoras de mutación en BRCA1, se demostró una aparición de la enfermedad mucho más precoz en aquellas pacientes con un RA cuya cola de poliglutamina era más larga (es decir con un RA menos eficiente). No obstante, hay que decir que este hallazgo no ha sido confirmado en otros estudios realizados sobre la población general.