1. Proteínas De Resistencia A Drogas

1.    Proteínas De Resistencia A Drogas

Las células tumorales insensibles a las drogas antineoplásicas poseen un fenotipo de resistencia a multidroga. Las proteínas que pueden estar envueltas en esta resistencia están asociadas al transporte como son la P-glicoproteína, la proteína 1 de resistencia a multidroga, la proteína de resistencia en cáncer de mama y la proteína relacionada con la resistencia en pulmón (LRP).

Varios mecanismos pueden contribuir a dicha quimioresistencia:

Amplificación o aumento de la expresión de la familia P-glicoproteína de transportadores de membrana (Ej: MDR1, MRP, LRP), los cuales eliminan la acumulación intracelular de la quimioterapia.
Cambios en las proteínas celulares envueltas en la detoxificación (ej: Dihidrofulato reductasa, metalotioneinas, glutation S-transferasa pi) o activación de drogas quimioterapéuticas (DT-diaporasa, citocromo P-450 reductasa).
Cambios en moléculas envueltas en la reparación del DNA (ej: DNA topoisomerasa II, p21WAF1/CIP1).
Activación de oncogenes tal como Her-2/neu, Bcl-2, Bcl-XL, c-myc, ras, MDM2 o mutación de p53.

La proteína LRP se identificó posteriormente como la proteína vault mayor (MVP), siendo el componente principal de las partículas vaults multiméricas.

El complejo Vault humano está compuesto por partículas de ribonucleoproteína que se encuentran en el citoplasma de las células eucarióticas. Las partículas de 13 MDa están compuestas por múltiples copias de tres proteínas: la proteína vault de mayor peso molecular (MVP) y dos proteínas vault menores (VPARP y TEPI), además de moléculas de RNA sin traducir. MVP constituye por encima del 70% de la masa total del complejo.

Estudios en donde se analizó la expresión de MVP/LRP demostraron un incremento en la expresión de la proteína en muchas líneas de células de cáncer quimioresistentes y muestras de tumores primarios de diferente origen histogenético. Además, varios estudios clínico-patológicos muestran que la expresión de MVP es un factor pronóstico independiente de peor respuesta a la quimioterapia y/o supervivencia global y/o libre de enfermedad.

La estructura en forma de barril y la localización subcelular del complejo vault demuestran su función en el transporte intracelular.

Se ha postulado que vaults contribuye a la resistencia a droga transportándola fuera de sus dianas intracelulares y/o secuestrándola dentro de vesículas exocitóticas, participando en la compartimentación intracelular y/o transporte de biomoléculas. Además, vaults o los componentes de vaults participan en el mantenimiento de la estabilidad genómica (Mossink et al, 2003).

Vaults y MVP se han asociado con varios procesos celulares necesarios para el desarrollo del cáncer como la movilidad y la diferenciación celular.

La expresión de MVP se correlaciona con el grado de la enfermedad en ciertos tipos de cáncer sugiriendo una participación directa en el desarrollo y progresión tumoral.

MVP puede estar involucrada en rutas de señalización celular importantes incluyendo las rutas PI3K/Akt y la MAPK (Steiner et al, 2006).