3.1. Hipoxia, Apoptosis y Proliferación Celular

3.1.          Hipoxia, Apoptosis y Proliferación Celular

La hipoxia celular induce la expresión de p53 en cultivos “in vitro”. Células con p53 normal responden a condiciones de hipoxia mediante apoptosis, mientras que células con p53 anómala no mueren por apoptosis y son capaces de crecer bajo estas condiciones (Graeber et al., 1996; Giaccia et al., 1998). En el estudio de Höckel et al. se observó que la hipoxia inducía apoptosis en células neoplásicas sensibles a la apoptosis, y que esta sensibilidad se perdía durante la progresión maligna (Höckel et al., 1999).

Sheridan et al. estudiaron en 42 pacientes con carcinoma de cérvix la relación entre apoptosis (mediante IA), hipoxia y los cambios en la oxigenación durante la radioterapia, encontrando una relación entre el índice apoptótico y los cambios en la oxigenación tumoral post-radioterapia (p=0.002) (Sheridan et al., 2000).

Haensgen et al. estudiaron en 70 pacientes con carcinoma de cérvix localmente avanzado la asociación entre p53 y la hipoxia tumoral. Los tumores hipóxicos tuvieron una expresión significativamente mayor de p53 comparado con los carcinomas no hipóxicos (p=0.012). Además, p53 y la hipoxia tumoral no tuvieron un impacto pronóstico cuando fueron analizadas por separado. Sin embargo, se asociaban con un peor pronóstico de la enfermedad cuando se realizó el análisis multivariante. Estos datos demuestran que la hipoxia tumoral puede inducir el crecimiento de células con una p53 anómala (Haensgen et al., 2001).

En cuanto a la relación existente entre la hipoxia y proliferación tumoral, Hänsgen et al., estudiando 28 pacientes con carcinoma de cérvix avanzado, observaron que los tumores con valores de pO₂ por debajo de la mediana (19.7 mmHg) se relacionaban con una mayor fracción de fase S (p<0.002), aunque no con la expresión de ki67, sugiriendo que los carcinomas cervicales avanzados tenían una actividad altamente proliferativa que podría ser la responsable del desarrollo de la hipoxia (Hänsgen et al., 1997). La misma conclusión fue corroborada por Varia et al. cuando encontraron gran número de células en fase S en tumores cervicales con hipoxia (Varia et al., 1998). Por otro lado, en el estudio de Tsang et al. con 43 pacientes diagnosticadas de carcinoma de cérvix en distintos estadios, no se encontró ninguna correlación entre los valores de pO₂ y la proliferación (LI BrdUrd), lo cual sugería que era factores predictivos independientes (Tsang et al., 2000).

En el estudio de Hill et al. se midió la hipoxia tumoral y la reoxigenación pre-tratamiento y durante el mismo mediante Tpot y LI en pacientes tratadas con radioterapia radical, sin observarse relación entre los parámetros cinéticos y la pO₂ (Hill et al., 2003).

La mayoría de los estudios han demostrado que el estado de oxigenación pre-tratamiento puede predecir la supervivencia en los pacientes con cáncer cervical.

En el estudio de Lyng et al. la pO₂<5mmHg medida en 40 pacientes con cáncer de cérvix uterino se correlacionaba con el control de la enfermedad. Pacientes con una pO₂<5 mmHg pre-tratamiento tenían una mayor probabilidad de control después de los 50 meses de seguimiento, que pacientes con una pO₂>5 mmHg (p<0.001). La oxigenación pre-tratamiento era el factor predictivo más importante en el control de la enfermedad. Por otro lado, encontraron una relación significativa entre la supervivencia libre de enfermedad (p=0.004),

supervivencia global (p<0.0001) y los parámetros de hipoxia (Lyng et al., 2000) en el análisis univariante.

Rofstad et al., observó que el valor de pO₂<5 mmHg era el único factor que se correlacionaba con el control loco-regional, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en el análisis multivariante. El fracaso del tratamiento fue principalmente el resultado de la hipoxia inducida por la radiación (Rofstad et al., 2000).

Estudiando 40 pacientes con carcinoma cervical avanzado, Sundfør et al. encontraron que la peor respuesta al tratamiento se asociaba con la baja tensión de oxígeno en los tumores primarios de los pacientes. También identificaron los valores de pO₂<5 mmHg como un importante factor pronóstico para el control loco-regional, la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (Sundfør et al., 2000).

En el estudio de Fyles et al., la medida de hipoxia demostró ser un factor importante en la estimación de la respuesta individual de los pacientes. La supervivencia libre de enfermedad a los 3 años en pacientes con tumores hipóxicos fue de 37% frente a un 67% en aquellos pacientes con tumores mejor oxigenados (p =0.004). (Fyles et al., 2002).

Hill et al. midieron la hipoxia tumoral (pO₂) pre-tratamiento y durante el tratamiento y la relacionaron con las medidas de Tpot y LI en pacientes con cáncer de cérvix uterino tratados con radioterapia radical. Se observó una correlación entre la medida de pO₂ pre-tratamiento y la respuesta frente a la radioterapia. Pacientes con HP5< 50% presentaban una mejor supervivencia libre de enfermedad (Hill et al., 2003).

En cuanto a la supervivencia global en un estudio prospectivo en 127 pacientes con carcinoma de cérvix, se analizó la mediana de pO₂ y la pO₂=10mmHg (HP10), =5mmHg (HP5) y 2.5 mmHg (HP2.5) sin encontrar correlación con el control loco-regional o la supervivencia global cuando se analizaron como variables continuas o cuando se dividieron por la mediana. En el análisis multivariante, la medida HP5 era capaz de predecir la supervivencia global (Nordsmark, 2006).

Tabla 3: pO₂ pretratamiento en relación con respuesta, recidiva y supervivencia libre de enfermedad en carcinoma de cérvix.

RT:radioterapia. Cx: cirugía. QT: quimioterapia. #: Interferón-alpha-2a (INF). AM: análisis multivariante.*Solo en pacientes con ganglios negativos.