2.1 VEGF

2.1         VEGF

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ha sido identificado como uno de los factores más importantes de la angiogénesis tumoral y es el único mitógeno que actúa especialmente sobre las células endoteliales.

Es una glicoproteína homodimérica que se une a dos receptores tirosín kinasas, VEGFR-1 y VEGFR-2, siendo este último el principal mediador de los efectos mitogénicos, angiogénicos y de incremento de la permeabilidad de VEGF.

El significado de VEGFR-1 en la regulación de la angiogénesis es más complejo.

Bajo algunas circunstancias, VEGF-1 puede secuestrar a VEGF y prevenir su interacción con VEFR-2 (Ferrara et al., 2004). Sin embargo, hay evidencias de que VEGFR-1 tiene un papel significante en la hematopoyesis y en el reclutamiento de monocitos y otras células derivadas de la medula ósea que pueden residir en la vascularización tumoral y promover la angiogénesis (Hattori et al., 2002; Gerber et al., 2002). VEGFR-1 está envuelto en la inducción de metaloproteinasas de la matriz (MMPs) y en la liberación paracrina de factores de crecimiento desde células endoteliales (Le Couter et al., 2003).

La expresión génica de VEGF está aumentada por la hipoxia a través de HIF-1 (Safran et al., 2003), además de otras citoquinas incluyendo bFGF, TGFβ y el factor de crecimiento epidérmico.

Se ha demostrado que la mutación de p53 disminuye la transcripción de VEGF (Bouvet et al., 1998) inhibiendo la angiogénesis por al menos tres mecanismos:

Una alta expresión de VEGF se relaciona con una peor respuesta en varios tipos tumorales incluyendo ovario (Paley et al., 1997; Yamamoto et al., 1997), mama (Linderholm et al., 1998) y pulmón (Fontanini et al., 1999).

El estudio de su expresión en relación con factores pronósticos clásicos en el carcinoma cervical no ha mostrado correlación en la mayoría de las series publicadas (Tabla 1).

El estudio de Cheng et al., en pacientes con estadio IB y IIA de cáncer cervical mostró que la cantidad de proteína VEGF aumentaba de forma significativa con el aumento del tamaño tumoral (p=0.013), la invasión linfovascular (p=0.003) y las metástasis ganglionares pélvicas (p=0.003) (Cheng et al., 2000). En un estudio posterior, sólo se seleccionaron pacientes con cáncer cervical estadio IB sometidos igualmente a un examen histopatológico para determinar la relación de la expresión de VEGF con el pronóstico de la enfermedad. Los resultados de dicho estudio también pudieron demostrar que las metástasis ganglionares pélvicas eran significativamente más prevalentes en pacientes con alta intensidad de VEGF que en aquellas con baja intensidad (Lee et al., 2002).

En cuanto a la relación VEGF con el estadio de la enfermedad, la mayoría de los estudios no encontraron diferencias significativas.

Loncaster et al., analizaron la expresión de VEGF en pacientes con cáncer cervical sin encontrar una asociación entre la expresión de la proteína y el estadio I-III de la enfermedad (Loncaster et al., 2000).

Tjalma et al., en un estudio realizado en 130 pacientes con estadio IA-IVB de cáncer cervical y en 22 pacientes con carcinoma cervical in situ, tampoco encontraron diferencias significativas (Tjalma et al., 2000).

Estudios sobre la relación entre la expresión de VEGF y el tipo histológico demostraron que su expresión aumentaba significativamente en los adenocarcinomas frente a los carcinomas epidermoides (Tokumo et al., 1998). Sin embargo, en estudios posteriores los resultados eran contradictorios (Tjalma et al., 2000, Mitsuhashi et al.,2005).

En el estudio de Mitsuhashi et al., en donde se analizaron 78 pacientes con carcinoma cervical, se observó que los niveles de VEGF y VEGF-C eran mayores en los pacientes que en controles sanos (p=0.0002 y p=0.0007, respectivamente). Por otro lado, en carcinomas epidermoides las concentraciones de VEGF y VEGF-C aumentaron significativamente (pacientes frente a controles p<0.0001 y p=0.0001, respectivamente), al contrario que en los adenocarcinomas (pacientes frente a controles p=0.2982 y p=0.7766, respectivamente). Los niveles de VEGF se mostraban directamente proporcionales con el tamaño del tumor y con el estadio pero no con la metástasis ganglionar.

Los estudios de Loncaster et al. y Lee et al. no encontraron diferencias significativas entre la expresión de VEGF y el tipo histológico (Loncaster et al., 2000; Lee et al., 2002).

Fujiwaki et al. examinaron la relación entre la expresión de VEGF, proliferación y apoptosis. VEGF aumentaba progresivamente desde epitelio normal a carcinoma de células escamosas invasivo (p<0.0001) y se correlacionaba de forma significativa con la proliferación (PCNA) en carcinoma in situ (p<0.01) y carcinoma microinvasivo (p<0.05), pero no en carcinoma epidermoide infiltrante. No se observó correlación entre la expresión de VEGF y el IA (Fujiwaki et al., 2000).

En el estudio de Dai et al. se analizó la expresión de VEGF en relación a diferentes tipos patológicos del cérvix, observándose una mayor expresión en carcinoma de cérvix que en el tejido normal, tejido inflamatorio y CIN (p<0.001 respectivamente) (Dai et al., 2005).

En cuanto a la relación de VEGF con la supervivencia en carcinoma de cérvix, la mayoría de los estudios encuentran una relación significativa (Tabla 2).

En el estudio de Cheng et al., en estadios tempranos de carcinoma de cérvix, la expresión aumentada de VEGF era un factor pronóstico independiente de supervivencia libre de enfermedad (p<0.001) y de supervivencia global (p=0.045) (Cheng et al., 2000).

En carcinoma avanzado de cérvix, el análisis inmunohistoquímico de la expresión de VEGF era altamente significativo siendo un indicador pronóstico independiente de la supervivencia global (p=0.0008) y supervivencia libre de enfermedad en pacientes tratados con radioterapia (Loncaster et al., 2000). Sin embargo, Tjalma et al. observaron que la

expresión de VEGF no era un factor pronóstico significativo en carcinoma cervical invasivo (Tjalma et al., 2000).

Estudios recientes han demostrado que VEGF es un factor pronóstico significativo para la supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad en el análisis multivariante (Lee et al., 2002; Gaffney et al., 2003).

Kang y Hong mostraron en su estudio que la tasa de supervivencia en cinco años era de un 89% para el grupo VEGF negativo frente a un 47% en el grupo VEGF positivo (p= 0,02) (Kang and Hong, 2004). Por otro lado, Gombos et al..mostraron que la alta expresión peritumoral de VEGF-C y LVD se relacionaba con una peor supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad en el análisis univariante (Gombos et al., 2005).

Sin embargo, un estudio reciente en donde se analizaron 150 carcinomas de células escamosas y 152 neoplasias intraepiteliales cervicales (CIN), se observó que VEGF-C mostraba un incremento linear de su expresión desde NIC de bajo grado hasta NIC III y cáncer. En el análisis univariante y multivariante, VEGF-C no tuvo valor pronóstico para la supervivencia (Branca et al., 2006).

Para el tipo histológico adenocarcinoma no se observó ninguna correlación entre la expresión de VEGF y la supervivencia en pacientes tratados con radioterapia en el análisis univariante (Ryu et al., 2003).

En varios tipos de cánceres se ha observado que la activación de IGF-1R aumenta la expresión de VEGF (Coskun et al., 2003). El IGF-1R y su ligando también juegan un papel esencial durante la vascularización. IGF es conocido por su función como regulador positivo de la expresión de la metaloproteinasa 2 (MMP-2) de la matriz que se encuentra incrementada en las células endoteliales durante la formación de los vasos (Burbridge et al., 2002).