7. Inhibidores De Mtor
7. Inhibidores De Mtor
Las células cancerígenas necesitan un amplio espectro de quinasas para el control del ciclo celular, la proliferación, la invasión y la metástasis (49). Los inhibidores dirigidos contra las rutas de señalización intracelular están generando resultados prometedores en el tratamiento de los tumores sólidos y de las leucemias. Como se ha detallado anteriormente, la proteína mTOR parece ser una quinasa esencial que se encuentra "corriente abajo" en la ruta de señalización de PI3K. Existen evidencias experimentales sólidas que refuerzan la hipótesis del papel de mTOR como un regulador clave del anabolismo y catabolismo celular, dirigiendo la expansión, crecimiento y proliferación celular.
La rapamicina (sirolimus) es un antibiótico del grupo de los macrólidos sintetizado por Streptomyces hygroscopicus que se fija a FKBP-12 (FK506 "binding protein"). Así, el complejo rapamicina-FKBP12 es capaz de unirse e inhibir a mTOR, previniendo de este modo la fosforilación de P70S6K, 4E-BP1 e, indirectamente, de otras proteínas implicadas en el control de la transcripción, la traducción y el ciclo celular. La rapamicina se utiliza actualmente como terapia individual o en combinación con la ciclosporina, como fármaco inmunosupresor en la prevención el rechazo en el transplante de riñón.
Los análogos de la rapamicina que se encuentran en fase de ensayo clínico son el CCI-779 (activo por vía intravenosa actualmente en fase III de la empresa Wyeth Ayest), el RAD001 (de administración oral en fase I-II de la farmacéutica Novartis Pharma) y el Ap23573 (formulación intravenosa de la empresa Ariad Farma en ensayos de fase I). En los ensayos clínicos y usando dosis intermitentes de CCI-779, RAD001 y AP23576 no se han observado efectos inmunosupresores. Las toxicidades limitantes de las dosis administradas consisten en reacciones de la piel, mucositis y una ligera mielosupresión. Se han observado evidencias de actividad antitumoral en pacientes con carcinoma de células claras de riñón y de cáncer de mama. Cabe destacar que la rapamicina y sus análogos antagonizan el crecimiento tumoral inducido por la pérdida del antagonista de PI3K, PTEN. La selección de los pacientes en base a la detección de la activación de P70S6/Akt y/o la pérdida de la expresión de PTEN puede constituir un buen criterio para predecir la sensibilidad de las células tumorales a los análogos de la rapamicina. El seguimiento farmacodinámico de la actividad biológica de la rapamicina en los ensayos clínicos mediante el empleo de variables moleculares tales como la fosforilación de Akt, P70S6K y/o 4E-BP1 podría ayudar a determinar la dosis adecuada, así como las concentraciones plasmáticas en los pacientes tratados con los análogos de la rapamicina. Además, la rapamicina y sus análogos pueden sensibilizar a las células cancerígenas a la apoptosis inducida por cisplatino y gemcitabina (Figura 4).
En este apartado del trabajo se presentaran los aspectos clínicos y preclínicos de la rapamicina y sus análogos. Seguidamente se discutirán las perpectivas actuales y futuras de estas moléculas dentro de las estrategias terapéuticas contra el cáncer.
Figura 4: Efecto de los inhibidores de mTOR en célula cancerígenas. Los efectos celulares de la activación de mTOR incluyen el facilitar la transición G1-S durante el ciclo celular y la inhibición de la apoptosis a través de la interacción de moléculas claves en el control del ciclo celular ( 4EBP1, Ciclina D1 y p27), y la apoptosis (BAD, BCL2 y p53). Estos procesos se revierten por el tratamiento con inhibidores de mTOR.