3.5 Api-59cj-ome

3.5         Api-59cj-ome

Empleando herramientas informáticas, el grupo de Wang y Yang han identificado la estructura denominada API-59CJ-OMe (producto 43, Figura 23), como un potencial agente inhibidor de la señal PI3K / Akt (39). El esqueleto de esta molécula corresponde al de los alcaloides denominados elipticinas, cuya estructura básica está compuesta por un grupo carbazol fusionado a una unidad de piridina. La estructura básica de estos alcaloides está representada por el producto natural elipticina, que fue aislado de la planta Ochriosa elliptica. La elipticina (producto 44, Figura 23) y sus derivados presentan un amplio espectro de actividad citotóxica y antitumoral. Sus mecanismos de acción incluyen la intercalación e interacción covalente con el ADN y la interferencia en la actividad de la topoisomerasa II (40-43).

Figura 23.- Estructuras químicas del inhibidor API-56CJ-OMe y del esqueleto básico de este derivado: la elipticina.

El producto 43 fue ensayado sobre cuatro líneas de cáncer de endometrio: RL95-2, Ishikawa, Hec1A y KLE. Dos de estas líneas, Hec1A y KLE, expresan una elevada cantidad de la proteína PTEN, mientras que las restantes, Ishikawa y RL95-2, expresan poca o nada de esta proteína. PTEN es un factor supresor de tumores que tiene la habilidad de bloquear la progresión del ciclo celular en G1, induciendo apoptosis e interviniendo negativamente sobre la señal de supervivencia celular PI3K / Akt (44). La mutación o eliminación de PTEN en células tumorales se traduce en una elevada expresión de Akt (45). En estas cuatro líneas tumorales hay una perfecta correlación entre la baja expresión de PTEN y el aumento de la expresión de Akt, principalmente de sus isoformas Akt1 y Akt2, representando un buen modelo para determinar la efectividad de API-59CJ-OMe como inhibidor de Akt.

Los resultados obtenidos del ensayo de API-59CJ-OMe sobre las cuatro líneas de cáncer de endometrio mostraron que las líneas Ishikawa y RL95-2, ambas con un aumento en la expresión de Akt, fueron las más sensibles a la acción del producto. Los autores demostraron además que la inhibición de Akt es selectiva, no viéndose afectadas la actividad de ERK quinasas y tampoco la fosforilación de ERK1/2, JNK1/2, PKC, SGK, PDK1 y del mismo Akt. Esto sugiere que API-59CJ-OMe podría inhibir la ruta de Akt a nivel de Akt y no de las quinasas que fosforilan Akt sobre Ser473 y Thr308, y por consiguiente la activan (8-11). El grupo de Wang y Yang (39) ha demostrado que este sustrato induce apoptosis sobre líneas celulares de cáncer de endometrio, así como en las líneas A2780, MDAH2774 y OVCAR-8 de cáncer de ovario, todas ellas con expresión aumentada de las isoformas Akt1 y Akt2 activadas (46).