2. Akt

2.    Akt

Akt, también llamada protefna quinasa В (PKB) (1,2) (Figuras la-b, 2), es una serina / treonina quinasa que exhibe una elevada actividad en varias afecciones humanas (3). Se han encontrado tres isoformas para esta protefna: Aktl (PKB-a), Akt2 (PKB-p) у Akt3 (PKB-y) siendo éstas homólogas en su secuencia proteica en un 85% у un 100% en su homologfa en torno a la secuencia donde se enlaza con la molécula de ATP, excepto por un aminoácido para el caso de Akt3. Akt es miembro de la familia de las quinasas AGC que incluye también las quinasas РКА, РКС у SGK (4), poseyendo un alto grado de homologfa con РКА у РКС (protefna quinasas А у С).

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Figura 1.- Estructura de la proteína Akt (a) y estructura de su dominio PH (Pleckstrin domain) (b)

Akt es un efector clave de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y nodo esencial de esta cascada de señales que regula múltiples procesos celulares tales como el crecimiento, la transformación, la diferenciación y la supervivencia (5).

Figura 2.- Diagrama de la proteína Akt1.

PI3K fosforila la posición 3 de los fosfolípidos fosfatidilinositol (PI), 4-fosfato fosfatidilinositol (PI(4)P), y 4,5-difosfato fosfatidilinositol (PI(4,5)P2) para generar PI(3)P, PI(3,4)P2, PI(3,4,5)P3 respectivamente (6). Estos fosfolípidos son segundos mensajeros que regulan la actividad de Akt mediante la unión sobre el dominio PH (Pleckstrin Homology) de esta proteína (Figura 1b). El dominio PH es una secuencia peptídica de 100 a 120 aminoácidos que fue reconocida por primera vez en la plecstrina (7) y que forma parte de muchas proteínas transductoras de señales, incluyendo Akt, confiriéndoles propiedades de adhesión sobre la membrana plasmática. El dominio PH de Akt1 comprende los residuos 1 a 124, y tiene alta selectividad sobre los fosfolípidos PI(3,4)P2 y PI(3,4,5)P3, pero sólo PI(3,4)P2 (Figura 3) la activa provocando su reclutamiento hacia la membrana plasmática. Esta interacción entre el dominio PH de Akt y PI(3,4)P2 induce un cambio conformacional de la proteína dejando al descubierto el residuo Thr308, que es fosforilado por PDK-18,9. La activación completa de Akt se lleva a cabo mediante una segunda fosforilación sobre el residuo Ser473 mediante una proteína aún no identificada pero que se ha denominado PDK-2 (10,11).

Figura 3.- Estructura química del fosfolípido PI(3,4)P2.

Una vez fosforilada y activada, Akt se reubica en variados lugares subcelulares donde fosforila otras proteínas, tales como GSK-3, BAD, MDM2, Caspasa-9, mTOR, FKHR y AFX entre otras (12) (Figura 4).

BAD es una proteína pro-apoptótica de la familia de las Bcl-2, y ha sido identificada como un punto de intersección de cascadas reguladoras pro y anti-apoptóticas (13). BAD puede formar heterodímeros con proteínas antiapoptóticas Bcl-XL y antagonizar su efecto. Akt puede fosforilar el aminoácido Ser136 de BAD y de este modo restituir la función antiapoptótica de las proteínas Bcl-XL (14,15). De manera similar, el incremento en la expresión de la proteína GSK-3 puede inducir apoptosis (16). GSK-3 ha sido previamente identificada como objetivo fisiológico de Akt, la que es inhibida por fosforilación por parte de Akt (17) (Fig. 4).

Figura 4.- Esquema de la activación de Akt y proteínas reguladas por Akt.

Akt es un factor antiapoptótico que promueve la proliferación celular, crecimiento y supervivencia, así como la formación de tumores (Figura 5). Las tres isoformas de Akt están activadas y/o con su expresión incrementada en una gran variedad de tumores humanos, entre los cuales están el adenocarcinoma gástrico, el cáncer de mama, de ovarios, de páncreas, de próstata y de pulmón (18,19).