1. Introducción
1. Introducción
Entre los receptores de factores de crecimiento mejor caracterizados en neoplasias figuran los receptores de la familia ErbB (también conocidos como receptores tirosina-quinasa de tipo I). Esta familia está compuesta de cuatro receptores:
Estos receptores, localizados en la membrana plasmática, están compuestos de un dominio extracelular de unión al ligando, un segmento lipofílico transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosina-quinasa (TK). Los receptores de la familia ErbB son activados por dimerización, que puede ser entre dos receptores idénticos (homodimerización) o entre diferentes miembros de la misma familia (heterodimerización).
Los mecanismos que provocan la dimerización son la unión del ligando (factor de crecimiento), la expresión aumentada del receptor y la transactivación por un receptor homólogo (heterodimerización). La activación de la TK del receptor es el suceso clave que inicia la cascada de señales de transducción intracelulares tales como Ras/Raf/MAPK o PI3K/Akt, que regulan la proliferación, la diferenciación, la supervivencia celular y la angiogénesis.
Los receptores EGFR y HER2 son dianas terapéuticas válidas para el tratamiento de cánceres tales como mama, pulmón o cabeza y cuello. En particular, el concepto de estos receptores como dianas antitumorales se basa en una serie de puntos: el incremento en la expresión de HER2, o la expresión conjunta de altos niveles de EGFR y sus ligandos causa la transformación maligna. La expresión del HER2 o EGFR es alta en muchos tumores, la expresión incrementada de HER2 y posiblemente de EGFR se correlaciona con mal pronóstico, y anticuerpos monoclonales o inhibidores de tirosina-quinasa dirigidos contra estos receptores pueden inhibir el crecimiento tumoral “in vitro” e “in vivo” (1,2).
Un aspecto importante a considerar es que la expresión del receptor EGFR no implica necesariamente que sea el elemento clave o el único factor responsable del crecimiento tumoral. Los posibles mecanismos de resistencia a terapias anti-receptor incluyen, al menos, los siguientes:
Tomando en consideración los argumentos que apoyan la tesis del uso de fármacos que inhiben la actividad anti-EGFR se han desarrollado distintas estrategias de inhibición. Por un lado tenemos: