5. La 17a-hidroxilación De Esteroides
5. La 17a-hidroxilación De Esteroides
Tanto la pregnenolona como la progesterona son sustratos de la 17α-hidroxilasa, enzima del retículo endoplásmico que cataliza la formación de andrógenos C19. En enzima está compuesto por un citocromo específico, P45017C y la flavoproteína NADPH-citocromo P450 reductasa. Este complejo tiene dos actividades enzimáticas, de modo que en un primer ataque convierte el sustrato en su forma 17α-hidroxilada (de pregnenolona (Fig. 9), o de progesterona), y luego desprende la cadena lateral (actividad 17,20 liasa) dejando un grupo ceto en C17.
Una vez formada la pregnenolona, existen dos alternativas enzimáticas, la 3pHSD y la 17a hidroxilasa. La
ruta de la 3pHSD conduce a la progesterona (Fig. 2.4.1). La ruta de la 17a hidroxilasa conduce a la
svntesis de androgenos y estrogenos, pero de todos modos se encontrara con la 3pHSD mas
adelante. En esta figura se ilustra la oxidacion del C17 por la 17a hidroxilasa: el primer paso es la
produccion de la 17a-hidroxipregnenolona, que terminara, en un segundo paso desprendiendo la cadena
lateral como acetato, y dando lugar a esteroides C19, precursores de androgenos y estrogenos.
En el caso de que el sustrato de la 17 α-hidroxilasa fuera la pregnenolona, el primer producto que aparece es la 17α-pregnenolona, y el segundo la dehidroepiandrosterona (DHEA), un andrógeno débil, producido por el ovario y las suprarrenales (Fig. 10). La DHEA requiere una ulterior transformación por la 3ßHSD para dar lugar a la androstendiona. La actividad enzimática de la 3ßHSD es siempre la misma, cualquiera que sea el sustrato sobre el que actúa, que además de los mencionados (pregnenolona y DHEA), puede ser también la 17α-OH pregnenolona.
En esta figura se ilustra la segunda oxidación del C17 por la 17a-hidroxilasa, que
termina desprendiendo la cadena lateral como acetato, y da lugar a la
dehidroepiandrosterona (DHEA), un esteroide C19 precursor de andragenos y stragenos.
Los dos pasos sepalados en las figuras 2.5.1 y 2.5.2 son reproducidos cuando la
progesterona es el sustrato de la 17a hidroxilasa, en cuyo caso se produce primero
17a-hidroxi progesterona (un producto de secrecian del ovario) y después androstendiona,
precursor obligatorio de la sfntesis de andrógenos y estrógenos.
Si el sustrato de su actividad fue la progesterona, el producto intermedio, la 17aOH-progesterona, es segregada por el ovario a pesar de que la 17a-hidroxilasa constituye un solo complejo enzimático. La 17aOH-progesterona no es producida por la placenta, que carece de actividad 17a-Hidroxilasa, por lo que es utilizada como marcador de esteroidogénesis ovárica durante el embarazo. La 17aOH-progesterona es finalmente convertida en andostendiona (androstenediona), precursor obligado de andrógenos y estrógenos (Fig.11).
El grupo hidroxilo de la pregnenolona en posición C3 procede del colesterol y puede ser atacado
en diferentes puntos de la síntesis hormonal. En este caso ilustramos la transformación de
dehidroepiandrosterona a androstendiona, por deshidrogenación del grupo hidroxilo y su conversión
en grupo cetónico, e isomerización del doble enlace C5-C6 a C4-C5. El producto resultante, la
androstendiona es el andrógeno ovárico secretado más abundantemente, incluso después de la
menopausia. Es un precursor obligado de andrógenos más potentes (testosterona) y de estrógenos
(estrona y estradiol). Es claro, pues, que la 3βHSD y la 17α hidroxilasa pueden actuar
indistintamente una antes que la otra en la síntesis de andrógenos.